西维来司他钠、托珠单抗、巴瑞替尼临床使用注意事项

常州一院药学部药事网 2023-03-01

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国家卫生健康委、国家中医药局1月6日印发《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》。此次诊疗方案提出国内外证据显示奥密克戎变异株肺部致病力明显减弱，临床表现已由肺炎为主衍变为以上呼吸道感染为主。人群普遍易感，大部分感染者多表现为轻症。但对于一些特殊人群包括老年人、有基础性疾病和未接种疫苗的人群来说，仍有可能会出现一定比例的重症。

目前，在临床上针对重型/危重型高危人群，感染初期使用抗病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装及阿兹夫定片，阻止此类患者进展为重症高风险。而已经发展为重症后，常使用的药物有托珠单抗、巴瑞替尼、西维来司他钠。

托珠单抗

药物使用

《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》推荐：托珠单抗可试用于重型、危重型且实验室检测IL-6水平升高者。

2022年12月21日，FDA（美国食品药品监督管理局）批准托珠单抗（Actemra）静脉注射用于治疗住院成年患者的新型冠状病毒肺炎（COVID-19），这些患者正在接受全身性皮质类固醇并需要补充氧气、无创或有创机械通气或体外膜肺氧合。托珠单抗是首个获得FDA批准的治疗COVID-19的单克隆抗体，建议用作单次60分钟静脉输注。

作用机制

托珠单抗是一种重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体，通过抑制IL-6受体的活性来发挥作用。IL-6是一种促炎性细胞因子，它的释放可以诱发一系列下游的促炎症反应。研究发现，IL-6也是诱发COVID-19患者体内细胞因子风暴（机体对于病毒、细菌等外界刺激所产生的一种过度免疫）的重要通路，而托珠单抗有可能减轻COVID-19患者的细胞因子风暴。

临床使用注意事项

药品名	托珠单抗注射液（Actemra）
适应症	适用于重型、危重型且实验室检测IL-6水平升高者。
用法用量	（1）静脉滴注，首次剂量4～8mg/kg，推荐剂量400mg，治疗成人新冠肺炎病患者的托珠单抗注射液推荐剂量为8mg/kg，生理盐水稀释至100ml，输注时间大于1小时；首次用药疗效不佳者，可在首剂应用12小时后追加应用一次（剂量同前），累计给药次数最多为2次，单次最大剂量不超过800mg。（2）不推荐在新冠肺炎患者中进行皮下给药；禁止静脉推注给药。（3）体重30kg及以上的患者:使用100mL的输液袋或输液瓶，体重不足30kg的患者:使用50mL的0.9%输液袋或输液瓶。（4）完全稀释的托珠单抗注射液溶液可在2℃-8℃或室温下储存24小时，避光保存。
肝功能不全	（1）中度肝损伤（AST或ALT超过正常值1.5倍上限值）患者慎用；重度肝损伤患者（AST或ALT超过正常值5倍上限值）不推荐使用本品。（2）对于报告可能指示肝损伤症状的患者，如疲劳、厌食、右上腹不适、尿暗或黄疸，应及时测量肝功能检查结果。在这种临床背景下，如果发现患者出现肝功能异常(如ALT高于参考范围上限的3倍，血清总胆红素高于参考范围上限的2倍)，应中断托珠单抗注射液治疗，并进行调查以确定可能的原因。（3）对于活动性肝病或肝功能损害的患者，不建议使用托珠单抗注射液治疗。
肾功能不全	轻度肾功能不全者不需调整剂量。
孕妇及哺乳期妇女用药	根据动物数据，可能对胎儿造成伤害，妊娠分级C；哺乳期妇女慎用，仅在利大于弊时可用。
育龄女性	在治疗过程中以及治疗后3个月内，有怀孕可能性的女性必须采取有效避孕措施。
儿童用药	儿童使用情况尚缺乏相关资料。
老年用药	老年人慎用。
不良反应	最常见的不良反应(发生率至少5%):上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、高血压、ALT升高、注射部位反应等。
禁忌	对托珠单抗过敏、有结核等活动性感染者禁用。
注意事项	（1）有严重感染的风险，接受托珠单抗注射液治疗的患者发生可能导致住院或死亡的严重感染的风险增加，发生这些感染的大多数患者正在同时服用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。报告的感染包括：活动性结核病、侵袭性真菌感染、机会性病原体引起的细菌、病毒和其他感染。（2）如果出现严重感染，需中断托珠单抗注射液，直至感染得到控制。（3）在对慢性或复发性感染患者开始治疗之前，应仔细考虑托珠单抗注射液治疗的风险和益处。（4）正在接受其他免疫制剂治疗患者、既往患有消化性溃疡及胃穿孔患者、其他某些明确感染性疾病等患者慎用。（5）建议中性粒细胞绝对计数(ANC)＜1000 /mm³、血小板计数＜50,000/mm³的患者不要使用。
相互作用	当ACTEMRA与CYP3A4底物药物合用时，如口服避孕药、洛伐他汀、阿托伐他汀、奥美拉唑、右美沙芬、华法林、环孢素、茶碱等，不希望疗效下降，请谨慎使用。托珠单抗对CYP450酶活性的影响可能在停止治疗后持续数周。

药师提醒

（1）托珠单抗临床应用中应密切监测患者血液学指标，以及肝功能、肾功能，若出现不耐受情况应权衡利弊调整药物剂量或停药。

（2）警惕药物相互作用，合并使用甲泼尼松龙、茶碱、阿托伐他汀等经CYP450代谢的药物时，在患者开始或中止托珠单抗治疗时，应对其药效或药物浓度进行监测，需要时对此类药物进行个体化剂量调整。

巴瑞替尼

药物使用

2022年9月，世界卫生组织（WHO）更新了《COVID-19药物治疗动态指南》。提出针对重型或危重型COVID-19患者，强烈推荐：糖皮质激素联用巴瑞替尼或IL-6受体阻断剂（如托珠单抗）。

作用机制

巴瑞替尼是一种Janus激酶 (JAK) 抑制剂，JAK激酶家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员，其介导的JAK-STAT通路是人体最重要的炎症通路之一，与多项自身免疫性疾病的发病相关。

巴瑞替尼通过阻断其中两个成员JAK1和JAK2，从而抑制被激活的炎症通路。它还可以通过与AAK1结合有效阻止新冠病毒进入正常细胞，从而控制病毒对细胞的入侵。

临床使用注意事项

药品名	巴瑞替尼
适应症	在我国获批的适应症是类风湿性关节炎，美国FDA还批准用于严重斑秃、中重度特应性皮炎、成人COVID-19重症患者的治疗。
用法用量	巴瑞替尼 4mg po qd×7d-14d 口服，空腹或与食物一起服用。服药前，可先喝一口水湿润咽喉部，避免药物粘到口腔或食管壁上。取坐位或站立，用适量温开水送服。
肝功能不全	轻度或中度肝功能受损患者无须进行剂量调整。重度肝功能受损患者不推荐使用。
肾功能不全	不推荐在肌酐清除率<30mL/分钟的患者中使用。
孕妇及哺乳期妇女用药	孕妇禁用；避免哺乳时使用。
儿童用药	儿童不推荐使用。
老年用药	儿童不推荐使用；老年人无须调整剂量。
不良反应	有些人在服用药物时可能会产生非常严重甚至致命的副作用。如：过敏反应、感染迹象、出血迹象、呼吸急促或呼吸困难、心跳缓慢或异常、体重异常减轻。
禁忌	对巴瑞替尼过敏、有结核等活动性感染者禁用。
注意事项	（1）如果已怀孕、计划怀孕或正在哺乳，应告知医生，由医生评估是否使用本品。（2）使用时需进行结核筛查、肝炎监测。（3）使用该药可能更易感染，应经常洗手，远离感染、感冒或流感的人群。（4）在治疗期间应避免接种活疫苗，避免与接种过活疫苗的人密切接触。（5）对于淋巴细胞绝对计数（ALC）低于0.5 ×10^9/L、中性粒细胞绝对计数（ANC）低于 1×10^9/L 或血红蛋白值低于8 g/dL的患者，不可用本品开始治疗或暂停治疗。
相互作用	克拉屈滨、吡美莫司：可增强巴瑞替尼的骨髓抑制作用。安乃近：可能会增加粒细胞缺乏症和全血细胞减少症的风险。他克莫司（外用）、托法替尼：可增强他克莫司（外用）、托法替尼的免疫抑制作用。特立帕肽：本品可能会降低特立帕肽的治疗效果。疫苗（活）：疫苗相关感染的风险可能会增加。本品可能会降低疫苗（活）的免疫效果。疫苗（灭活）：本品可能会降低疫苗（灭活）的免疫效果。

药师提醒

（1）托珠单抗和巴瑞替尼联用，既增加了对细胞因子的抑制作用，也增加了继发性细菌和真菌感染等风险。

（2）定期进行血象、皮肤、血糖、血脂、肝功能检查。

（3）如果接近上次服药时间，可补服遗漏剂量，如果接近下次服药时间，应于下次按正常时间服用本品。

西维来司他钠

药物使用

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）常见并发症之一，新冠肺炎患者出现ARDS后，死亡率明显增加。为提高新冠肺炎患者的救治成功率，国家疫情防控应急审批了包括西维来司他钠在内的多个新冠临床试验的药物。

多项临床研究显示，西维来司他钠可显著改善患者氧合指数、增加非机械通气时间、减少患者住院时间等，从而减轻了医院负担，是抗击疫情不可或缺的重要力量。

作用机制

西维来司他钠作为NE竞争性抑制剂，选择性地抑制中性粒细胞释放NE，降低肺血管的通透性、抑制上皮层粘液分泌及IL-1β、IL-6、TNFα等前炎症细胞因子的产生，从而防止出现肺部中性粒细胞浸润性炎症和肺出血，预防和改善由中性粒细胞诱发的急性肺损伤（ARI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。

临床使用注意事项

药品名	西维来司他钠
适应症	用于改善全身性炎症反应综合征的急性肺损伤／急性呼吸窘迫综合征。
用法用量	（1）根据患者体重，将24 h剂量（4.8 mg/kg）用250～500 ml生理盐水稀释，24 h持续静脉给药（相当于0.2 mg·kg^-1·h^-1）；（2）将24 h剂量西维来司他钠（4.8 mg/kg）用生理盐水溶解，采用50 ml注射器吸取药液并补充至总体积48 ml，用静脉滴注微量泵设置给药流率为2 ml/h，24 h恒速输注完毕；（3）亦可将每日剂量分3次配置，持续静脉滴注，最长给药疗程14天。
孕妇及哺乳期妇女用药	妊娠期的用药安全性尚不明确；该药会通过乳汁排泄，使用期间应停止哺乳。
儿童用药	哺乳期妇女慎用，仅在利大于弊时可用。
老年用药	因生理机能下降，用药需谨慎。
不良反应	严重不良反应（0.2%）：呼吸困难、白细胞减、血小板减少、伴有AST和ALT显著升高的肝功能损伤；黄疸（发生频率不明）。一旦出现应中止用药，并进行适当处理。
禁忌	对西维来司他钠过敏者禁用。
注意事项	（1）建议在肺损伤发生后72小时内开始使用本品。（2）根据症状改善情况也可在短期给药后停药。如果本品用药5天后的改善情况不理想，通常此后的改善情况(14天后）也会不理想。（3）避免与氨基酸输液混用。使用含钙的输液（本品浓度2mg/mL以上）或使用输液稀释后 pH 下降到6.0以下时，会生成沉淀。
相互作用	该药主要通过肝脏代谢，但其代谢与细胞色素 P450 代谢酶无关。本品与氨苄西林、氨甲环酸、甲磺酸萘莫司他、甲磺酸加贝酯无相互作用。